Hasta ahora solo se consideraban tres variantes de gen, ahora un equipo liderado por el Hospital de Sant Pau (Barcelona) ha propuesto una que, por el momento, solo se trataba como un factor de riesgo
Se consideran formas genéticas de alzhéimer aquellas en las que determinadas variantes de un gen provocan inevitablemente la enfermedad con el tiempo. Hasta ahora solo se consideraban como tales algunas alteraciones poco frecuentes en tres genes, pero ahora un grupo de investigadores liderados desde el Hospital de Sant Pau en Barcelona ha propuesto una nueva forma, se encuentra de manera mucho más frecuente. Tras analizar datos de más de 3.000 cerebros donados y datos clínicos de más de diez mil pacientes, comprobaron que casi todas las personas que portan dos copias de la variante APOE4 en el gen APOE, que antes solo se consideraba factor de riesgo, terminan también por desarrollar la enfermedad.
En concreto, los científicos del Área de Investigación en Enfermedades Neurológicas, Neurociencia y Salud Mental del Instituto de Investigación Sant Pau, que lidera el Dr. Juan Fortea, director de la Unidad de Memoria del Servicio de Neurología del mismo hospital, han encontrado que más del 95% de las personas de más de 65 años que tienen dos copias del gen APOE4 –homocigotos de APOE4–, muestran características biológicas de la patología en el cerebro o biomarcadores de esta enfermedad en el líquido cefalorraquídeo y PET.
El estudio, que este lunes la revista Nature Medicine, concluye, además, que aquellos individuos homocigotos para APOE4 también desarrollan la enfermedad antes que aquellos con otras variantes del gen APOE. Estos hallazgos sugieren que tener dos copias del gen APOE4 podría representar una nueva forma genética de la enfermedad de Alzheimer, según explica Fortea.
“Estos datos representan una reconceptualización de la enfermedad o de lo que significa ser homocigoto para el gen APOE4. Este gen se conoce desde hace más de 30 años y se sabía que estaba asociado a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Pero ahora sabemos que prácticamente todas las personas que tienen este gen duplicado desarrollan la biología del Alzheimer. Esto es importante porque son entre un 2 y un 3% de la población”, detalla este investigador.
Cambio de paradigma
Se sabe que algunas mutaciones en tres genes, APP, PSEN1 y PSEN2, están implicadas en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante de inicio temprano –que es la considerada claramente genética y que puede aparecer a partir de los 40 años de edad– mientras que variantes de otros genes han sido asociadas con un riesgo aumentado de desarrollar la forma esporádica o de inicio tardío. Además, ya se sabía que el APOE era uno de los genes considerados como el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
En este trabajo, los investigadores evaluaron los cambios clínicos, patológicos y de biomarcadores en homocigotos APOE4 para determinar su riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Utilizaron datos de 3.297 donantes de cerebro, incluyendo muestras de 273 homocigotos APOE4 del National Alzheimer’s Coordinating Center (Estados Unidos) y datos clínicos y de biomarcadores de más de 10.000 personas, incluyendo 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes multicéntricas, de Europa y Estados Unidos (entre ellas la Fundación Pasqual Maragall) de sujetos con biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer.
Los resultados sugieren que prácticamente todos los homocigotos APOE4 mostraban patología y tenían niveles más altos de biomarcadores asociados con la enfermedad a los 55 años en comparación con las personas con el gen APOE3. A los 65 años, más del 95% los homocigotos APOE4 mostraban niveles anormales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo (una característica patológica temprana clave en el alzhéimer) y el 75% tenían exploraciones de amiloide positivas.
Con estos resultados, los autores sugieren que la variante genética del gen APOE4 no solo es un factor de riesgo para el alzhéimer, tal como se pensaba hasta ahora, sino que también podría representar una forma genética distinta de la enfermedad.
“Esta reconceptualización de la enfermedad es similar a la que propusimos desde Sant Pau con el síndrome de Down, que hace unos años tampoco se consideraba una forma genéticamente determinada de Alzheimer”, añade el Dr. Fortea.
Los autores comentan que estos hallazgos podrían ser útiles para el desarrollo de estrategias de prevención individualizadas, ensayos clínicos y enfoques de tratamiento dirigidos a esta población específica. En este sentido el Dr. Alberto Lleó, investigador del Grupo de Neurobiología de las demencias en el IR Sant Pau y director del Servicio de Neurología del mismo hospital, señala que “los datos muestran claramente que tener dos copias del gen APOE4 no solo eleva el riesgo, sino que anticipa la aparición de Alzheimer, reforzando la necesidad de estrategias preventivas específicas”.
En el mismo sentido se pronuncia el investigador Dr. Víctor Montal, que participó activamente en este estudio durante su estancia en Sant Pau y ahora estudia en la estructura molecular del gen APOE en el Barcelona Supercomputing Center, que añade que “los hallazgos enfatizan la importancia de monitorear a los homocigotos APOE4 desde una edad temprana para intervenciones preventivas”.
Reacciones al estudio
Expertos de nuestro país, que no han participado en este trabajo, valoran positivamente la ejecución de este estudio y los resultados del mismo.
Jordi Pérez-Tur, científico titular del CSIC en el Institut de Biomedicina de València (CSIC-CIBERNED), señala en declaraciones a la agencia SMC España que “este trabajo, mediante el análisis de un elevado número de pacientes, viene a demostrar que poseer dos copias del alelo E4 puede considerarse como una nueva forma genética de EA, añadiéndose a las formas ya conocidas causadas por variantes genéticas. Es decir, se añade a APP, PSEN1 y PSEN2, como genes responsables de formas de EA familiar. Es decir, pretende cambiar el paradigma existente en el que tener dos copias del alelo E4 aumentaba la probabilidad de tener una EA hacia uno nuevo en el que tener esas dos copias implica desarrollar con certeza la enfermedad”.
Eso sí, aclara que “esto hay que tomarlo con cierta prevención, puesto que sigue existiendo un cierto número de individuos que no siguen esta relación directa: individuos que poseen dos copias del alelo E4, pero que no desarrollan ni la enfermedad ni muestran signos de que se esté desarrollando. Es decir, la existencia de individuos homocigotos para el alelo E4 sin EA parece ir en contra de la conclusión alcanzada en el párrafo anterior. Sin embargo, y al contrario de la percepción generalmente establecida, ser portador de una variante genética que causa una enfermedad no siempre implica que dicha enfermedad se manifieste. Hay múltiples enfermedades genéticas en las que determinados portadores de la variante que causa la enfermedad escapan a ella. Esto, que se conoce como penetrancia reducida, no puede descartarse en esos casos”.
Por su parte, valora a la misma agencia Eloy Rodríguez, neurólogo en Hospital Universitario Marqués de Valdecilla-IDIVAL, que “hasta ahora no había datos de tamaños poblacionales grandes (al tener una frecuencia baja, en los estudios habituales se analizan de forma conjunta con los heterocigotos, con la población analizada en este estudio esto se supera) ni estaban analizados los datos con el enfoque necesario para valorar este aspecto (es lo más original del estudio, cómo enfocan el problema y realizan los análisis con la estrategia de los casos de alzhéimer hereditarios). El estudio aporta evidencias sólidas para cambiar el marco conceptual: pasamos de pensar en los homocigotos e4 como un factor de riesgo a considerarlo un factor determinante de la enfermedad”.
“Las implicaciones son importantes. Estamos entrando en una época donde empiezan a llegar fármacos con potencial efecto modificador de la enfermedad de Alzheimer, fundamentalmente sobre el acúmulo de amiloide cerebral, que es universal en los sujetos e4 y un fenómeno precoz (tan pronto como en la década de los 40). Quizás, en un futuro próximo, estos sujetos puedan ser candidatos a un cribado poblacional para tratarlos desde edades muy precoces, evitar este acúmulo de beta-amiloide y retrasar/evitar la enfermedad. Además, hay evidencias preliminares de fármacos que pueden bloquear el efecto del ApoE e4, con lo que serían una población ideal para testarlos”, añade el también profesor de la Universidad de Cantabria.